1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka z 5 ml koncentratu zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (w postaci jednowodzianu).

Jeden ml koncentratu zawiera 0,8 mg kwasu zoledronowego (w postaci jednowodzianu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat sterylny).

Klarowny i bezbarwny koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości.

- Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang. tumor-induced hypercalcaemia–TIH) u dorosłych pacjentów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Zoledronic acid Actavis musi być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którym podano produkt leczniczy Zoledronic acid Actavis powinni otrzymać ulotkę dlapacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta.

Dawkowanie

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym

z zajęciem kości

Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworamiz przerzutami do kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni.

Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobęoraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę.

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniomkostnym, należy uwzględnić, że początek działania leku występuje po 2-3 miesiącach.

Leczenie TIH

Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapniazwiązanego z albuminami ≥12 mg/dl lub ≥3 mmol/l) to jednorazowa dawka 4 mg kwasu zoledronowego.

Zaburzenie czynności nerek

TIH:

Zastosowanie produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis u pacjentów z TIH oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 400 mikromol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 400 mikromol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4).

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowymz zajęciem kości:

Rozpoczynając terapię produktem leczniczym Zoledronic acid Actavis u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr). Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Produkt leczniczy Zoledronic acid Actavis nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciemterapii, rozumianymi w tej populacji jako wartość CLcr <30 ml/min. W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Zoledronic acid Actavis wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265 mikromol/l lub 3 mg/dl.

U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerekprzed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis (patrz także punkt 4.4):

Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min) Zalecana dawka produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis*

>60 4,0 mg kwasu zoledronowego50–60 3,5 mg* kwasu zoledronowego40–49 3,3 mg* kwasu zoledronowego30–39 3,0 mg* kwasu zoledronowego

* Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•h/l) (CLCr=75 ml/min).Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoliosiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis, przed podaniem każdej następnejdawki należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynnośćnerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowanow następujący sposób:

- Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (<1,4 mg/dl lub <124 mikromol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 mikromol/l;

- Dla pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (> 1,4mg/dl lub >124 mikromol/l), wzrost o 1 mg/dl lub 88 mikromol/l.

W badaniach klinicznych wznawiano podawanie produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis tylkowtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ±10% (patrz punkt 4.4).Leczenie produktem leczniczym Zoledronic acid Actavis należy wznowić, podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania terapii.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale nie można przedstawićzaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt leczniczy Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji,następnie rozcieńczony w 100 ml (patrz punkt 6.6), należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnejtrwającej nie krócej niż 15 minut.

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, zaleca się stosowaniezmniejszonych dawek kwasu zoledronowego (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4).

Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis

Pobrać odpowiednią objętość koncentratu, zgodnie z ustalonym dawkowaniem:- 4,4 ml dla dawki 3,5 mg - 4,1 ml dla dawki 3,3 mg

- 3,8 ml dla dawki 3,0 mg.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pobrany koncentrat należy następnie rozcieńczyć w 100 ml jałowego roztworu 0,9% w/v NaCl lub w 5% w/vroztworze glukozy. Dawka leku musi być podana w jednorazowej infuzji dożylnej, trwającej niekrócej niż 15 minut.

Nie wolno mieszać koncentratu produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis z roztworami do infuzjizawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiemmleczanu i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną linię infuzyjną.

Przed i po podaniu produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Przed podaniem produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis pacjenci muszą zostać zbadani, abyupewnić się, że są odpowiednio nawodnieni.

Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia.

Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Actavis należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek,dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek.

W leczeniu osteoporozy i choroby kości (choroba Pageta) dostępne są inne produkty lecznicze, które zawierają jako substancję czynną kwas zoledronowy. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zoledronic acid Actavis nie powinni jednocześnie otrzymywać takich produktów leczniczych aniinnych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane.

Niewydolność nerek

Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić,decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania produktu leczniczegoZoledronic acid Actavis przewyższa możliwe ryzyko.

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobieżenia powikłaniom kostnym, należy pamiętać, że początek efektu leczniczego występuje po 2–3 miesiącach.

Stosowanie kwasu zoledronowego zgodnie ze wskazaniami w punkcie 4.1 i 4.2 związane jestz doniesieniami o występowaniu zaburzeń czynności nerek. Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli kwasu zoledronowego i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki. Pogorszenie czynności nerek jest rzadsze, chociaż możliwe po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 minut. Donoszono o pogorszeniu czynności nerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów otrzymujących długotrwale kwas zoledronowy w zalecanych dawkach, w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.

Przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, produkt leczniczy Zoledronic acid Actavis należy odstawić. Terapię powinno się wznowić jedyniewówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem.Leczenie produktem leczniczym Zoledronic acid Actavis należy wznowić, podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia.

Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego, na czynność nerek, brak szczegółowychdanych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężkąniewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną jako stężenie kreatyniny w surowicy≥400 mikromol/l lub ≥4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH i ≥265 mikromol/l lub ≥3 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości) oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

Niewydolność wątroby

Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynnościwątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów.

Martwica

Martwica kości szczęki

Występowanie martwicy kości szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw) u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu.

Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub nowego kursu terapii u pacjentów z niewygojonymi,otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, z wyjątkiem sytuacji, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia bifosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Dokonując oceny indywidualnego ryzyka wystąpienia ONJ należy wziąć pod uwagę następująceczynniki:

- siła działania bisfosfonianu (większe ryzyko występuje po podaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko występuje w przypadku podania pozajelitowego) i dawka skumulowana bifosfonianu

- rozpoznanie raka, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu

- leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy i szyi, leczenie kortykosteroidami

- choroby zębów w przeszłości, nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcję zębów) i źle dopasowane protezy zębowe.

Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub brak gojenia się owrzodzenia albo obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Actavis. W trakcieleczenia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu iunikać ich przeprowadzania w terminie bliskim do podania leku. Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.

Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalonyw ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowymposiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki. Należy rozważyć czasoweprzerwanie leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizowaćczynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe.

Martwica innych miejsc anatomicznych

Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego,głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodusłuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzykamiejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodusłuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u którychwystępują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenie ucha.

Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze ikości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych kwasem zoledronowym.

Ból mięśniowo-szkieletowy

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazało ciężki i sporadycznie powodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym podawanym zgodnie ze wskazaniami w punkcie 4.1 i 4.2. Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny, od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lubinnym bisfosfonianem.

Nietypowe złamania kości udowej

Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej, od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym, aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitymzłamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodralub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający sięz takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kościudowej.

Hipokalcemia

U pacjentów leczonych kwasem zoledronowym zgłaszano występowanie hipokalcemii. Wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki). Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagające hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta (patrz punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas stosowania kwasu zoledronowego z produktamileczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergicznedziałanie skutkujące ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia kwasemzoledronowym należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię.Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.

Produkt leczniczy Zoledronic acid Actavis zawiera sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy, że lek uznaje sięza „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach klinicznych, w których kwas zoledronowy, stosowany zgodnie ze wskazaniamiw punktach 4.1 i 4.2, podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekamiprzeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzonoklinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osoczai nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nieprzeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji.

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupyaminoglikozydów, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez okres dłuższy niż wymagany (patrz punkt 4.4)..

Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Należyrównież zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii podczas leczenia.

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy,gdy produkt leczniczy Zoledronic acid Actavis podaje się w skojarzeniu z talidomidem.

Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy podaje się kwas zoledronowy z produktamiantyangiogennymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kościszczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży.Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ nareprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktuleczniczego Zoledronic acid Actavis nie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka. Produkt leczniczy Zoledronic acid Actavis jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrzpunkt 4.3).

Płodność

Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanychna płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasuzoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach,powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne porody i wcześniejsze zakończenie badania. Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego stosując produkt leczniczy Zoledronic acid Actavis, należyzachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego, stosowanego zgodnie ze wskazaniami w punkcie 4.1 i 4.2, często zgłaszano występowanie reakcji ostrej fazy, z takimi objawami jak bólkości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni, dreszcze i zapalenie stawówz obrzękiem; objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych).

Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych kwasu zoledronowego stosowanegow zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcjaostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba śródmiąższowa płuc.Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono w Tabeli 1.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, zebrano w badaniach klinicznych oraz napodstawie zgłoszeń spontanicznych, podczas stosowania kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, głównie długookresowo.

Tabela 1

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściejwystępujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: Bardzo często (≥1/10), często(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: NiedokrwistośćNiezbyt często: Trombocytopenia, leukopeniaRzadko: Pancytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często: Reakcja nadwrażliwości Rzadko: Obrzęk naczynioruchowyZaburzenia psychiczne

Niezbyt często: Niepokój, zaburzenia snuRzadko: Splątanie

Zaburzenia układu nerwowego

Często: Ból głowy

Niezbyt często: Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku,

niedoczulica, przeczulica, drżenie, sennośćBardzo rzadko: Drgawki, niedoczulica i tężyczka (wtórne do hipokalcemii)

Zaburzenia oka

Często: Zapalenie spojówekNiezbyt często: Niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołu

Rzadko: Zapalenie błony naczyniowej oka Bardzo rzadko: Zapalenie nadtwardówkiZaburzenia serca

Niezbyt często: Nadciśnienie, niedociśnienie, migotanie przedsionków, niedociśnienie objawiające się

omdleniem lub zapaścią sercową Rzadko: Bradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemii)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Duszność, kaszel, skurcz oskrzeli Rzadko: Choroba śródmiąższowa płucZaburzenia żołądka i jelit

Często: Nudności, wymioty, zmniejszony apetytNiezbyt często: Biegunka, zaparcie, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie jamy ustnej, suchość błony śluzowej

jamy ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata i grudkowata), wzmożona potliwość

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle kości, bóle mięśni, bóle stawów, uogólniony ból

Niezbyt często: Skurcze mięśni, martwica kości szczękiBardzo rzadko: Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane

ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) i innych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często: Zaburzenie czynności nerekNiezbyt często: Ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz

Rzadko: Nabyty zespół Fanconiego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: Gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie

i zaczerwienienie)

Niezbyt często: Osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania (w tym ból, podrażnienie,

obrzmienie, stwardnienie), bóle w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka

Rzadko: Zapalenie stawów i obrzęk stawów jako objaw reakcji ostrej fazy

Badania diagnostyczne

Bardzo często: HipofosfatemiaCzęsto: Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia

Niezbyt często: Hipomagnezemia, hipokaliemia

Rzadko: Hiperkaliemia, hipernatremia

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie kwasu zoledronowego, zgodnie ze wskazaniami w punkcie 4.1 i 4.2, było związane ze zgłoszeniami występowania zaburzeń czynności nerek. W zbiorczej analizie danych bezpieczeństwa z badań rejestracyjnych kwasu zoledronowego dotyczących zapobiegania zdarzeniom związanym z układem kostnym u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową obejmującą kości, częstość występowania zaburzeń czynności nerek, zdarzeń podejrzewanych o związek z kwasem zoledronowym (działań niepożądanych) była następująca: szpiczak mnogi (3,2%), rak prostaty (3,1%), rak piersi (4,3%), guzy płuc i inne guzy lite (3,2%). Do czynników mogących zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należy odwodnienie, współistniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia kwasem zoledronowym lub innymi bisfosfonianami, jakrównież jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych lub krótszego czasu infuzjiniż obecnie zalecany. U pacjentów, którzy przyjęli początkową dawkę lub pojedynczą dawkęwynoszącą 4 mg kwasu zoledronowego, zgłaszano pogorszenie czynności nerek, progresję doniewydolności nerek lub do dializowania (patrz punkt 4.4).

Martwica kości szczęki

Zgłaszano przypadki martwicy kości (szczęki i żuchwy), przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka, leczonych produktami leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak kwas zoledronowy (patrz punkt 4.4). Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy i stwierdzono u nich oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. Większość tych doniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych zabiegach stomatologicznych.

Migotanie przedsionków

W jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata ocenianoskuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz narok i porównywano go z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO), całkowita częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Częstość ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków wyniosła 1,3% (51 spośród 3 862) i 0,6% (22 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwasem zoledronowym, także w badaniach z kwasem zoledronowym w dawce 4 mg podawanym co 3-4 tygodnie pacjentom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jest znany.

Reakcja ostrej fazy

To działanie niepożądane polega na występowaniu zespołu objawów, takich jak gorączka, bóle mięśni, ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka, bóle stawów i zapalenie stawów z obrzękiem. Czas wystąpienia reakcji ostrej fazy wynosi ≤3 dni po podaniu kwasu zoledronowego w infuzji (zgodnie ze wskazaniami w punkcie 4.1 i 4.2), a reakcję tę określa się również terminem objawy „grypopodobne” lub objawy „po podaniu dawki”.

Nietypowe złamania kości udowej

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania (rzadko):nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należącychdo klasy bisfosfonianów).

Działania niepożądane leku związane z hipokalcemią

Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem związanym ze stosowaniem kwasuzoledronowego w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków zgłaszanych podczas badańklinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu, dostarczył wystarczających dowodów na istnieniezwiązku między leczeniem kwasem zoledronowym, zgłaszanymi zdarzeniami hipokalcemiia wtórnym rozwojem arytmii serca. Ponadto, zebrano dowody na istnienie związku między

hipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami neurologicznymi zgłaszanymi w tych przypadkach, w tymdrgawkami, niedoczulicą i tężyczką (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem kwasu zoledronowego jest ograniczone. Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2),ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowestężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemiinależy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC:M05BA08.

Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest oninhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty.

Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwado zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywnościosteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętachwykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie,mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej.

Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwościprzeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutównowotworowych do kości. W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości: - in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe

– in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne.

Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym

procesem nowotworowym z zajęciem kości

W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodąpodwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiupowikłaniom kostnym (ang. skeletal related events–SRE) u pacjentów z rakiem prostaty. Kwaszoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniejjeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletalmorbidity rate–SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu zplacebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście bólu

w porównaniu z otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu. U mniejszej liczby pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mgwystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniamiblastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2.

W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty, kwas zoledronowy w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 2: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem prostaty leczeni hormonalnie)

Wszystkie SRE (+TIH) Złamania* Radioterapia

kości

kwas Placebo kwas Placebo kwas Placebozoledronowy zoledronowy zoledronowy

4 mg 4 mg 4 mg

N 214 208 214 208 214 208Procent pacjentów z 38 49 17 25 26 33SRE (%)

Wartość p 0,028 0,052 0,119 Mediana czasu do SRE 488 321 NR NR NR 640(dni)

Wartość p 0,009 0,020 0,055SMR 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89Wartość p 0,005 0,023 0,060Zmniejszenie ryzyka 36 - NA NA NA NAwielokrotnego wystąpienia SRE** (%)

Wartość p 0,002 NA NA* Obejmuje złamania kręgów i inne

** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania

NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy

Tabela 3: Wyniki skuteczności (guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty)

Wszystkie SRE (+TIH) Złamania* Radioterapia

kości

kwas Placebo kwas Placebo kwas Placebozoledronowy zoledronowy zoledronowy 4 mg 4 mg 4 mg

N 257 250 257 250 257 250Procent pacjentów z 39 48 16 22 29 34SRE (%)

Wartość p 0,039 0,064 0,173 Mediana czasu do 236 155 NR NR 424 307SRE (dni)

Wartość p 0,009 0,020 0,079SMR 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89Wartość p 0,012 0,066 0,099Zmniejszenie ryzyka 30,7 - NA NA NA NAwystąpienia licznych przypadków** (%)

Wartość p 0,003 NA NA * Obejmuje złamania kręgów i inne

** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania

NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy

W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg co 3 do4 tygodni u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniejjedno uszkodzenie kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mg wykazywał skuteczność porównywalną z pamidronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących pamidronian. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 4: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem sutka i szpiczakiem mnogim)

Wszystkie SRE (+TIH) Złamania* Radioterapia

kości

kwas Pam kwas Pam kwas Pamzoledronowy 90 mg zoledronowy 90 mg zoledronowy 90 mg 4 mg 4 mg 4 mg

N 561 555 561 555 561 555Procent pacjentów z 48 52 37 39 19 24SRE (%)

Wartość p 0,198 0,653 0,037Mediana czasu do 376 356 NR 714 NR NRSRE (dni)

Wartość p 0,151 0,672 0,026SMR 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71Wartość p 0,084 0,614 0,015Zmniejszenie ryzyka 16 - NA NA NA NAwystąpienia licznych przypadków** (%)

Wartość p 0,030 NA NA * Obejmuje złamania kręgów i inne

** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania

NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanymbadaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami rakapiersi do kości, w celu oceny wpływu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg na wskaźnik częstościwystępowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiemhiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okresryzyka. Pacjentki otrzymywały kwas zoledronowy w dawce 4 mg lub placebo co cztery tygodnieprzez jeden rok. Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy kwasu zoledronowego lubdo grupy placebo.

Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań/osoborok) wyniosła 0,628 dla kwasuzoledronowego i 1,096 dla placebo. Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym(z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo(p=0,003). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta podkoniec badania w ramieniu kwasu zoledronowego i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo

(p=0,007). W analizie wieloczynnikowej kwas zoledronowy w dawce 4 mg zmniejszał ryzykopowikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 0,59, p=0,019).

W grupie kwasu zoledronowego obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu (ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory, BPI) po 4 tygodniach oraz w każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rycina 1). Wynikpunktowy oceny bólu w grupie kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych,a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącegozużycia leków przeciwbólowych.

Rycina 1. Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wartości początkowych.Statystycznie istotne różnice zaznaczono (*p<0,05) dla porównania między grupami terapii(4 mg kwasu zoledronowego w porównaniu do placebo)

Placebo

Kwas zoledronowy

Czas badania (tygodnie)

Wyniki badań klinicznych w leczeniu TIH

Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH)wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapniaprzez nerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanejhiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH), stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły sięw przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg.

W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce90 mg, połączono, poddając zaplanowanej analizie wyniki dwóch, podstawowych, wieloośrodkowychbadań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH). Skorygowane względemalbumin stężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4. dniu leczeniakwasem zoledronowym i w dawce 8 mg i w 7. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawkach 4 mgi 8 mg. Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi:

Tabela 5: Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach leczenia, w połączonych badaniach dotyczących TIH

Dzień 4. Dzień 7. Dzień 10.Kwas zoledronowy 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*Kwas zoledronowy 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*Pamidronian 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%*wartości p - porównanie z pamidronianem

Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii) wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥2,9 mmol/l) wynosiła 30 do 40 dni w grupiepacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg kwasu zoledronowego). Nie byłostatystycznie istotnej różnicy między dwoma dawkami kwasu zoledronowego.

W badaniach klinicznych, kwas zoledronowy w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom, uktórych doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi na początkoweleczenie (kwas zoledronowy w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce 90 mg). Wskaźnik odpowiedzi u tych pacjentów wynosił ok. 52%. Wyżej wymienieni pacjenci otrzymywali przy ponownym podaniu kwasu zoledronowego tylko dawkę 8 mg, dlatego brak jest danych pozwalających na dokonanie porównania z dawką 4 mg.

W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród wszystkich trzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg)był podobny.

Dzieci i młodzież

Wyniki badania klinicznego w leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci i młodzieży w

wieku od 1 do 17 lat

Działanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianu po podaniu dożylnym w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych. Okres leczenia w tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4 do 9 tygodniowym okresem kwalifikacji, podczas którego badani przyjmowali witaminę D i wapńpierwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie. W badaniu klinicznym dzieciom w wieku od 1 do <3 latpodawano 0,025 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Pacjenci w wieku od 3 do 17 lat otrzymywali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,83 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Fazę rozszerzoną badania przeprowadzono w celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa ogólnego i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu kwasu zoledronowego raz w roku lub dwa razy w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły 12-miesięczne leczenie kwasem zoledronowym lub pamidronianem w badaniu głównym.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia.Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrzezaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego. W szczególności, niebyło oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działanianiepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kośćudowa) i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w stosunku do 12% i5% pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typchoroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczonychkwasem zoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76). Interpretacjęryzyka wystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kościzłamania występują często, stanowiąc część procesu chorobowego.

Rodzaj działań niepożądanych obserwowany u tej grupy pacjentów był podobny do działań niepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 6 pogrupowano według częstości występowania. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10),niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000),częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 6: Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości1

Zaburzenia układu nerwowego

Często: Ból głowy Zaburzenia serca

Często: Tachykardia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Nieżyt nosa i gardłaZaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: Wymioty, nudnościCzęsto: Ból brzucha

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle kości, bóle stawów, bóle mięśniZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: Gorączka, zmęczenie Często: Reakcje ostrej fazy, bólBadania diagnostyczne

Bardzo często: HipokalcemiaCzęsto: Hipofosfatemia

1Działania niepożądane występujące z częstością <5% oceniono pod względem medycznymi wykazano, że te przypadki są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa kwasu zoledronowegozgodnie ze wskazanimi w punkcie 4.1 i 4.2 (patrz punkt 4.8).

U dzieci i młodzieży z ciężką wrodzoną łamliwością kości kwas zoledronowy wydaje się wiązaćz wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii,w porównaniu do pamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoreferencyjnego, zawierającego kwas zoledronowy we wszystkich podgrupach populacji dziecii młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniomkostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanieu dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji,uzyskując niezależnie od podanej dawki leku następujące dane farmakokinetyczne.

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, stężenie kwasu zoledronowego w osoczu gwałtowniezwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkiezmniejszenie stężenia leku do <10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i <1% wartościmaksymalnej po 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowegow 28 dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nie przekraczające 0,1% wartości maksymalnej.

Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo:w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t1/2α wynoszącym 0,24 godziny i t1/2β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t1/2γ wynoszącym 146 godzin. Nie stwierdzono kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin, 39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną.

Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowityklirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała.Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasu

zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywąw układzie stężenie w osoczu względem czas.

Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrówfarmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża.

Brak jest danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentów zhiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymówludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego.

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowystanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiemwynosiła 84 ± 29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min). Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne.

W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznychkrwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/ osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60%przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml.

Szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/ kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyninywydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra

Największa pojedyncza dawka leku podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła10 mg/ kg mc. u myszy i 0,6 mg/ kg mc. u szczurów.

Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym

Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/ kg mc. na dobę przez 4 tygodnie, był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/ kg mc./dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/ kg mc. co 2–3 dni, w okresie czasu do 52 tygodni, było również dobrze tolerowane.

Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnejwarstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkichbadanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego nazahamowaniu procesu resorpcji kości.

W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania największych dawek niepowodujących działań niepożądanych (ang. No adverse event level - NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/ kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego miesiąca (0,06-0,6 mg/ kg mc./dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lubprzekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażeniadługotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi

kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę,śledzionę i płuca oraz w miejscu dożylnego podania.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥0,2 mg/ kg mc., wykazywałdziałanie teratogenne. Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód ukrólików, jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższejbadanej dawki (0,01 mg/ kg mc.) obserwowano dystocję.

Mutagenność i rakotwórczość

Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczegodziałania kwasu zoledronowego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Sodu cytrynian

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności, produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis, 4 mg/5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, koncentrat należy rozcieńczyć 0,9% w/vroztworem chlorku sodu lub 5% w/v roztworem glukozy.

Nie wolno mieszać produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis z roztworami do infuzjizawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiemmleczanu i należy go podawać jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po rozcieńczeniu: Chemiczna i fizyczna trwałość produktu leczniczego jest wykazana przez

24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C i temperaturze 25°C po rozcieńczeniu w 100 ml 0,9% w/v roztworu chlorku sodu lub 100 ml 5% w/v glukozy. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć po rozcieńczeniu. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C. Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór musi osiągnąć temperaturę pokojową.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis po rozcieńczeniu, patrzpunkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

5 ml koncentratu w plastikowej fiolce wykonanej z przezroczystego, bezbarwnego polimeruolefinowego z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluoropolimerem i aluminiowym kapslemz usuwalnym fragmentem.

Opakowania: 1, 4 lub 10 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Przed podaniem 5,0 ml koncentratu stanowiącego zawartość jednej fiolki lub odpowiednia ilość koncentratu pobrana z fiolki musi być rozcieńczona w 100 ml roztworu niezawierającego jonów wapnia (0,9% w/v roztwór chlorku sodu lub 5% w/v roztwór glukozy).

Dodatkowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym Zoledronic acid Actavis, wtym wskazówki dotyczące przygotowania zmniejszonych dawek podano w punkcie 4.2.

Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt przeznaczonywyłącznie do jednorazowego użytku.

Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, bez wytrąconych cząstek i zabarwienia.

Zaleca się pracownikom służby zdrowia niewrzucanie niewykorzystanych resztek produktuleczniczego Zoledronic acid Actavis do kanalizacji.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodniez lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Actavis Group PTC ehf.Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Islandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/12/759/001EU/1/12/759/002EU/1/12/759/003

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 kwiecień 2012Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09 grudnia 2016

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

MM/RRRR

Szczegółowe informacja o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

ANEKS II

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

Actavis Italy S.p.A Via Pasteur, 10 20014 Nerviano (MI) Włochy

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania (patrz Aneks I:Charakterystyka Produktu Leczniczego, punkt 4.2).

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

• Okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania

Podmiot odpowiedzialny przedłoży okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania tego produktu zgodnie z wymogami określonymi w wykazie unijnych dat referencyjnych, o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i który jest ogłaszany na europejskiej stronie internetowejdotyczącej leków.

D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nadbezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

• na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

• w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

Jeśli daty przedłożenia PSUR i aktualizacji RMP są zbliżone, raporty należy złożyć w tym samymczasie.

Dodatkowe działania w celu minimalizacji ryzyka

Podmiot odpowiedzialny powinien zapewnić wprowadzenie karty przypominającej dla pacjentadotyczącej martwicy kości szczęki.

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO NA FIOLKI

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzjiAcidum zoledronicum

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Jedna fiolka zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (w postaci jednowodzianu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Zawiera także mannitol, sodu cytrynian i wodę do wstrzykiwań.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

1 x 5 ml, fiolka 4 x 5 ml, fiolki10 x 5 ml, fiolki

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Wyłącznie do jednorazowego użytku.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie dożylne po rozcieńczeniu.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP):

Termin ważności po rozcieńczeniu: Patrz ulotka.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Actavis Group PTC ehf. 220 Hafnarfjörður Islandia

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/12/759/001 1 fiolkaEU/1/12/759/002 4 fiolkiEU/1/12/759/003 10 fiolek

13. NUMER SERII

Numer serii (Lot):

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Zaakceptowano uzasadnienie braku informacji systemem Braille’a.

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2 D

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

< PC: {numer}SN: {numer} NN: {numer} >

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACHBEZPOŚREDNICH

OZNAKOWANIE FIOLKI

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA PODANIA

Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml sterylny koncentrat Acidum zoledronicum

IV.

2. SPOSÓB PODAWANIA

Przed podaniem rozcieńczyć.

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK

4 mg/5 ml

6. INNE

[logo Actavis]

B. ULOTKA DLA PACJENTA

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Zoledronic acid Actavis, 4 mg/5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Acidum zoledronicum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera onainformacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Zoledronic acid Actavis i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Zoledronic acid Actavis

3. Jak stosować lek Zoledronic acid Actavis

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Zoledronic acid Actavis 6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Zoledronic acid Actavis i w jakim celu się go stosuje

Substancją czynną leku Zoledronic acid Actavis jest kwas zoledronowy, który należy do grupy leków zwanych bisfosfonianami. Kwas zoledronowy działa przez wiązanie się z tkanką kostną i opóźnianie szybkości przebudowy kości. Jest stosowany:

• w zapobieganiu powikłaniom kostnym, np. złamaniom u dorosłych pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości (rozsiew nowotworu z pierwotnego miejsca występowania do kości); • w celu zmniejszenia stężenia wapnia we krwi dorosłych pacjentów w przypadkach, kiedy stężenie jest zwiększone z powodu obecności nowotworu. Nowotwory mogą przyspieszać przebudowę tkanki kostnej, powodując zwiększone uwalnianie wapnia z kości. Taki stan określany jest jako hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową (ang. TIH).

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Zoledronic acid Actavis

Należy stosować się do wszystkich zaleceń lekarza.

Lekarz zaleci badania krwi przed rozpoczęciem podawania leku Zoledronic acid Actavis i będzie sprawdzał reakcję na leczenie w regularnych odstępach czasu.

Kiedy nie stosować leku Zoledronic acid Actavis:

– jeśli pacjent ma uczulenie na kwas zoledronowy, inny bisfosfonian (grupa leków, do których należy lek Zoledronic acid Actavis) lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6);

– jeśli pacjentka karmi piersią.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Zoledronic acid Actavis, należy omówić to z lekarzem:

– jeśli u pacjenta występują lub występowały dolegliwości nerek

– jeśli u pacjenta występuje lub występował ból, obrzęk lub zdrętwienie szczęki, uczucie ciężkości szczęki lub ruszania się zębów. Lekarz może zalecić pacjentowi zgłoszenie się na badanie stomatologiczne przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zoledronic acid Actavis

– jeśli pacjent jest w trakcie leczenia stomatologicznego albo zamierza poddać się zabiegowi chirurgii szczękowej; należy wówczas poinformować stomatologa o przyjmowaniu leku Zoledronic acid Actavis i poinformować lekarza prowadzącego o leczeniu stomatologicznym.

Podczas leczenia lekiem Zoledronic acid Actavis należy utrzymywać należytą higienę jamy ustnej(obejmującą regularne mycie zębów) i zgłaszać się na rutynowe badania kontrolne.

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym i stomatologiem, jeśli u pacjentawystąpią jakiekolwiek dolegliwości w obrębie jamy ustnej lub zębów, takie jak obluzowanie zębów,ból lub obrzęk, brak gojenia się się owrzodzenia lub obecność wydzieliny, ponieważ mogą one byćobjawami stanu zwanego martwicą kości szczęki.

Pacjenci, którzy poddawani są chemioterapii i (lub) radioterapii, którzy przyjmują kortykosteroidy, którzy poddawani są zabiegom z zakresu chirurgii szczękowej, którzy nie otrzymują rutynowej opieki stomatologicznej, którzy mają choroby dziąseł, którzy palą tytoń, lub którzy w przeszłości przyjmowali bisfosfoniany (w celu leczenia lub zapobieżenia zaburzeniom kości) mogą mieć wyższeryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.

U pacjentów otrzymujących lek Zoledronic acid Actavis zgłaszano zmniejszone stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia), będące niekiedy przyczyną skurczów mięśni, suchej skóry i uczuciapieczenia. Donoszono o występowaniu nieregularnego bicia serca (arytmii serca), napadówpadaczkowych, skurczów i drgań mięśni (tężyczki) w wyniku ciężkiej hipokalcemii. W niektórychprzypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu. Jeśli którakolwiek z tych sytuacji odnosi się dopacjenta, należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Jeśli u pacjenta występuje hipokalcemianależy ją skorygować przed przyjęciem pierwszej dawki leku Zoledronic acid Actavis. Pacjent otrzyma odpowiednie suplementy wapnia i witaminy D.

Pacjenci w wieku 65 lat i starsi

Lek Zoledronic acid Actavis można stosować u osób w wieku 65 lat i starszych. Brak jest danych odnośnie dodatkowych ostrzeżeń wymaganych w tej grupie pacjentów.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania leku Zoledronic acid Actavis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Lek Zoledronic acid Actavis a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio,a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Szczególnie ważne jest, aby poinformowaćlekarza o przyjmowaniu:

− antybiotyków z grupy aminoglikozydów (leki stosowane w leczeniu ciężkich zakażeń), kalcytoniny (leku stosowanego w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej i hiperkalcemii), pętlowych leków moczopędnych (leków stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi i obrzęków) oraz innych leków zmniejszających stężenie wapnia, ponieważ stosowanie ich w skojarzeniu z bisfosfonianami może powodować nadmierne zmniejszenie stężenia wapnia we krwi;

− talidomidu (leku stosowanego w leczeniu pewnych nowotworów krwi z zajęciem kości) lub

innych leków, które mogą być szkodliwe dla nerek;

− innych leków zawierajcych kwas zoledronowy, które stosowane są w leczeniu osteoporozy i innych nienowotworowych chorób kości lub innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków przyjmowanych z lekiem Zoledronic acid Actavis nie są znane;− leków antyangiogennych (stosowanych w leczeniu raka), ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków z lekiem Zoledronic acid Actavis związane było ze zwiększonym ryzykiem martwicy kości szczęki.

Ciąża i karmienie piersią

Leku Zoledronic acid Actavis nie należy stosować w okresie ciąży. Należy poinformować lekarza,jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa ciążę.

Leku Zoledronic acid Actavis nie wolno stosować u kobiet karmiących piersią.

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniemjakiegokolwiek leku.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Występowały bardzo rzadkie przypadki senności związane ze stosowaniem kwasu zoledronowego. Dlatego też należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyni wykonywania innych czynności wymagających skoncentrowanej uwagi.

Lek Zoledronic acid Actavis zawiera sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny odsodu“.

3. Jak stosować lek Zoledronic acid Actavis

– Lek Zoledronic acid Actavis musi być podawany wyłącznie przez osoby wykonujące zawód medyczny, posiadające odpowiednie przygotowanie do dożylnego podawania bisfosfonianów tzn. podawania bisfosfonianów do żyły.

– Lekarz zaleci wypicie odpowiedniej ilości wody przed każdym podaniem leku, aby zapobiec odwodnieniu.

– Należy uważnie stosować się do wszystkich innych zaleceń lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

W jakiej dawce stosuje się lek Zoledronic acid Actavis

– Dawka pojedyncza leku Zoledronic acid Actavis zwykle wynosi 4 mg. – Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek, lekarz prowadzący poda mniejszą dawkę leku, w zależności od nasilenia choroby nerek.

Jak często stosuje się lek Zoledronic acid Actavis

– W przypadku zapobiegania powikłaniom kostnym spowodowanym przerzutami do kości, podaje się jedną infuzję leku Zoledronic acid Actavis co trzy do czterech tygodni. – W przypadku leczenia mającego na celu zmniejszenie stężenia wapnia we krwi, zwykle stosuje się tylko jedną infuzję leku Zoledronic acid Actavis.

Jak stosuje się lek Zoledronic acid Actavis

– Lek Zoledronic acid Actavis jest podawany jako wlew kroplowy (infuzja) do żyły, który powinien trwać co najmniej 15 minut i powinien być podawany jako osobny roztwór dożylny przez oddzielną linię infuzyjną.

Pacjentom, u których stężenie wapnia we krwi nie jest zbyt duże, lekarz przepisze wapń i witaminę Ddo codziennego przyjmowania.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Zoledronic acid Actavis

Pacjenci, którym podano większe niż zalecane dawki leku Zoledronic acid Actavis, powinni byćuważnie monitorowani. Jest to konieczne ze względu na możliwość wystąpienia nieprawidłowychstężeń elektrolitów w surowicy (np. wapnia, fosforu i magnezu) i (lub) zmian czynności nerek, w tymciężkich zaburzeń czynności nerek. Pacjenci ze zbyt małym stężeniem wapnia mogą wymagaćpodania uzupełniającej infuzji wapnia.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, ten lek może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.Najczęściej występujące mają zwykle przebieg łagodny i prawdopodobnie ustąpią w krótkim czasie.

Należy natychmiast poinformować lekarza o występowaniu któregokolwiek z następującychdziałań niepożądanych:

Często (mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów): – Ciężkie zaburzenia czynności nerek (zazwyczaj stwierdzane przez lekarza prowadzącego na podstawie specyficznych badań krwi).

– Małe stężenie wapnia we krwi.

Niezbyt często (mogą występować u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):

– Ból w jamie ustnej, ból zębów i (lub) szczęki, obrzęk lub niegojące się owrzodzenia w obrębie jamy ustnej lub szczęki, obecność wydzieliny, zdrętwienie lub uczucie ciężkości szczęki lub ruszanie się zębów. Mogą to być objawy uszkodzenia kości w szczęce (martwica kości). W przypadku wystąpienia takich objawów należy natychmiast poinformować o nich lekarza lub lekarza stomatologa podczas stosowania lub po zakończeniu leczenia lekiem Zoledronic acid Actavis.

– U pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną leczonych kwasem zoledronowym zaobserwowano nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków). Nie wiadomo, czy to kwas zoledronowy powoduje nieregularne bicie serca, jednak należy poinformować lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów po przyjęciu kwasu zoledronowego.

– Ciężkie reakcje alergiczne: duszność, obrzęk głównie twarzy i gardła.

Rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 1 000):

− Jako następstwo małego stężenia wapnia: nieregularne bicie serca (arytmia serca; wtórna do

hipokalcemii).

− Zaburzenie czynności nerek zwane zespołem Fanconiego (potwierdzone przez lekarza po

wykonaniu określonych badań moczu).

Bardzo rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10 000):

− Jako następstwo małego stężenia wapnia: napady padaczkowe, drętwienie i tężyczka (wtórna do

hipokalcemii).

− Jeśli u pacjenta wystąpi ból ucha, wydzielina z ucha i (lub) zakażenie ucha, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Mogą to być objawy uszkodzenia tkanki kostnej w uchu.− Bardzo rzadko obserwuje się martwicę kości innych niż szczęka, zwłaszcza biodra i uda. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystapią objawy takie jak pojawienie się lub nasilenie bólu, ból lub sztywność podczas lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Actavis.

Należy jak najszybciej poinformować lekarza o następujących działaniach niepożądanych:

Bardzo często (mogą występować u więcej niż 1 na 10 pacjentów): − Małe stężenie fosforanów we krwi.

Często (mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):

− Ból głowy i objawy grypopodobne obejmujące gorączkę, zmęczenie, osłabienie, senność, dreszcze oraz bóle kości, stawów i (lub) mięśni. W większości przypadków specjalne leczenie nie jest wymagane, a objawy ustępują po krótkim czasie (kilka godzin lub dni).− Objawy ze strony przewodu pokarmowego w postaci nudności i wymiotów oraz utrata apetytu.− Zapalenie spojówek.

− Mała liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość).

Niezbyt często (mogą występować u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):− Reakcje nadwrażliwości.

− Niskie ciśnienie tętnicze krwi. − Ból w klatce piersiowej.

− Reakcje skórne (zaczerwienienie i obrzęki) w miejscu podania, wysypka, swędzenie.

− Wysokie ciśnienie tętnicze krwi, spłycenie oddechu, zawroty głowy, niepokój, zaburzenia snu,

zaburzenia smaku, drżenie, mrowienie i drętwienie rąk lub stóp, biegunka, zaparcie, bólbrzucha, suchość jamy ustnej.

− Mała liczba białych krwinek i płytek krwi.

− Małe stężenie magnezu i potasu we krwi. Lekarz będzie to kontrolował i zleci niezbędne

badania.

− Zwiększenie masy ciała. − Nasilone pocenie.

− Senność.

− Nieostre widzenie, łzawienie oczu, wrażliwość oczu na światło.− Nagłe uczucie zimna z omdleniem, zwiotczeniem ciała lub zapaścią.− Trudność w oddychaniu z sapaniem i kaszlem.− Pokrzywka.

Rzadko (mogą występować u nie więcej niż 1 na 1 000 pacjentów): − Wolne bicie serca.

− Splątanie.

− W rzadkich przypadkach mogą wystąpić nietypowe złamania kości udowej szczególnie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Należy zwrócić się do lekarza w przypadku pojawienia się bólu, osłabienia lub uczucia dyskomfortu w okolicy uda, biodra lub w pachwinie, ponieważ może to już wcześniej wskazywać na prawdopodobieństwo wystąpienia złamania kości udowej.

− Choroba śródmiąższowa płuc (zapalenie tkanki otaczającej pęcherzyki płucne).− Objawy grypopodobne, w tym zapalenie stawów i obrzęk stawów.− Bolesne zaczerwienienie i (lub) obrzęk oka.

Bardzo rzadko (mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów): − Omdlenie spowodowane niskim ciśnieniem krwi.

− Silny ból kości, stawów i (lub) mięśni, czasami powodujący unieruchomienie.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszaćbezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu

działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwastosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Zoledronic acid Actavis

Lekarz prowadzący, farmaceuta lub pielęgniarka są poinformowani o tym, jak właściwieprzechowywać lek Zoledronic acid Actavis.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Zoledronic acid Actavis

- Substancją czynną leku jest kwas zoledronowy. Jedna fiolka zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (w postaci jednowodzianu).

- Pozostałe składniki to: mannitol, sodu cytrynian, woda do wstrzykiwań.

Jak wygląda lek Zoledronic acid Actavis i co zawiera opakowanie Lek Zoledronic acid Actavis jest dostarczany w postaci przezroczystego i bezbarwnego koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat sterylny) w plastikowej fiolce. Jedna fiolka zawiera 5 ml roztworu.

Lek Zoledronic acid Actavis jest dostarczany w opakowaniach zawierających 1, 4 lub 10 fiolek. Niewszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Islandia

Wytwórca

Actavis Italy S.p.A. Via Pasteur 1020014 Nerviano (MI)Włochy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowegoprzedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

Actavis Group PTC ehf.

IJsland / Islande / Island

Lietuva

UAB "Sicor Biotech"

Tel: +370 5 266 0203

България

Актавис ЕАД

Teл.: +359 2 489 95 85

Luxembourg/Luxemburg

Actavis Group PTC ehf.

Islande / Island

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 6400

Danmark

Actavis A/S

Tlf: +45 72 22 30 00

Malta

Actavis Ltd.

Tel: +35621693533

Deutschland

Actavis Group PTC ehf.

Island

Nederland

Actavis Group PTC ehf.

IJsland

Eesti

UAB "Sicor Biotech" Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Actavis Norway AS

Tlf: +47 815 22 099

Ελλάδα

Specifar ABEE

Τηλ: +30 210 5401500

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43(0)1 97007 0

España

Aurovitas Spain, S.A.U.

Tfno.: +34 91 630 86 45

Polska

Actavis Export Int. Ltd., Malta

Kontakt w Polsce:

Tel.: (+48 22) 512 29 00

France

Actavis Group PTC ehf.

Islande

Portugal

Actavis Group PTC ehf.

Islândia

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: + 385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 65 24

Ireland

Actavis Ireland Limited

Tel: +353 (0)21 4619040

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

Actavis Group PTC ehf.

Sími: +354 550 3300

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia

s.r.o

Tel: +421 2 57 26 79 11

Italia

Aurobindo Pharma (Italia) s.r.l.

Tel: +39 0296392601

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 (0) 20 180 5900

Κύπρος

Specifar ABEE

Τηλ: +30 210 5401500

Ελλάδα

Sverige

Actavis AB

Tel: +46 8 13 63 70

Latvija

UAB "Sicor Biotech" filiāle Latvijā

Tel: +371 673 23 666

United Kingdom

Actavis UK Limited

Tel: +44 1271 385257

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Inne źródła informacji

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Następująca informacja jest przeznaczona wyłącznie dla personelu medycznego:

Przygotowanie i podanie leku Zoledronic acid Actavis

- W celu przygotowania roztworu do infuzji zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego, koncentrat leku Zoledronic acid Actavis (5,0 ml) należy rozcieńczyć w 100 ml roztworu do infuzji niezawierającego wapnia lub w innym roztworze niezawierającym kationów dwuwartościowych. Jeśli konieczne jest podanie mniejszej dawki, należy najpierw pobrać odpowiednią objętość preparatu, jak zalecono poniżej, a następnie rozcieńczyć go w 100 ml roztworu do infuzji. W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności, do rozcieńczenia musi być stosowany 0,9% w/v roztwór chlorku sodu lub 5% w/v roztwór glukozy.

Nie należy mieszać koncentratu leku Zoledronic acid Actavis z roztworami zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, np. roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu.

Sposób przygotowania zmniejszonych dawek preparatu Zoledronic acid Actavis:Pobrać odpowiednią objętość koncentratu, zgodnie z ustalonym dawkowaniem: - 4,4 ml dla dawki 3,5 mg - 4,1 ml dla dawki 3,3 mg

- 3,8 ml dla dawki 3,0 mg.

- Wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niezużyte resztki roztworu należy wyrzucić. Należy używać wyłącznie klarownych roztworów bez wytrąconych cząstek i przebarwień. Podczas przygotowania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki.

- Okres ważności po rozcieńczeniu: Chemiczna i fizyczna trwałość produktu leczniczego jest

wykazana przez 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C i temperaturze 25°C po rozcieńczeniu w 100 ml 0,9% w/v roztworu chlorku sodu lub w 100 ml 5% w/v glukozy. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć po rozcieńczeniu. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C. Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór musi osiągnąć temperaturę pokojową.

- Roztwór kwasu zoledronowego podaje się w 15-minutowej infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną. Stan nawodnienia pacjenta należy ocenić przed każdym podaniem leku Zoledronic acid Actavis, aby zapewnić odpowiednie nawodnienie.

- Ponieważ brak jest danych odnośnie zgodności leku Zoledronic acid Actavis z innymi stosowanymi dożylnie lekami, nie wolno łączyć leku Zoledronic acid Actavis z innymi preparatami/substancjami i powinien być podawany zawsze w oddzielnym zestawie do infuzji.

Przechowywanie leku Zoledronic acid Actavis

- Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.- Nie stosować leku Zoledronic acid Actavis po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce i pudełku tekturowym.

- Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.− Warunki przechowywania odtworzonego produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis, patrz powyżej punkt „Okres ważności po rozcieńczeniu“.